An-22 ban đầu được chế tạo để hoạt động trong Không quân Xô viết và Aeroflot, công ty hàng không nhà nước. Một đơn vị điều hành nó là Trung đoàn Vận tải Hàng không Quân đội số 566 'Solnechnogorsk', họ đã sử dụng An-22 từ năm 1970 tới 1987. Tới giữa thập niên 1990, gần 45 chiếc vẫn còn hoạt động, chủ yếu trong Không quân Nga, nhưng chúng đang được dần thay thế bằng loại Antonov An-124 lớn hơn, sử dụng động cơ tuốc bin cánh quạt. Những chiếc An-22 còn lại có lẽ sẽ được một phi đội vận tải hàng không quân sự độc lập tại Tver (Migalovo), năm 2004 dưới sự chỉ huy của Trung tá V. Borisenko, điều hành. Hiện tại một chiếc An-22 được dùng cho vận tải dân sự trong Antonov Airlines.

Một đề xuất phiên bản chở khách dân sự với khả năng chở 724 hành khách trong hai khoang trên và dưới đã không được chế tạo. (Để so sánh, một chiếc Boeing 747 tiêu biểu có thể chở 400-500 hành khách.)

Tới năm 2004 đã xảy ra 8 vụ tai nạn với tổng cộng 83 người thiệt mạng.

Một điều không quan trọng nhưng cũng đáng chú ý, Antheus là một cái tên kỳ quặc khi đặt cho máy bay. Trong thần thoại Hy Lạp đây là một vị thần chỉ có sức mạnh khi đặt chân trên mặt đất, và đã dễ dàng bị đánh bại khi Heracles nhấc bổng ông ta lên.